O jogador assume um personagem referido como "Sole Survivor" ("sobrevivente solitário"), que emerge da Vault 111 (traduzido como "refúgio"), um abrigo nuclear subterrâneo. Após o personagem testemunhar a morte do seu cônjuge e o sequestro do filho, o "sobrevivente solitário" viaja pela Commonwealth de Massachusetts, nas áreas ao redor de Boston. O game possui mais de 111 mil linhas de diálogo, o que é mais do que Fallout 3 e The Elder Scrolls V: Skyrim, dois jogos da empresa que o antecederam, combinados.
Jogos usados, assim como as caixinhas e encartes.
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